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Nature Communications: 纳米工程化顺铂递送系统治疗口腔癌的临床研究

日期: 2022-09-06
浏览次数: 15

Nature Communications:

纳米工程化顺铂递送系统治疗口腔癌的临床研究



 简介与背景 

口腔鳞状细胞癌(OCSCC)是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中最常见的亚型。虽然近二十年来OCSCC患者的临床结果有所改善,但预后仍相对较差,即使是早期(T1-T2)肿瘤,5年总生存率仍徘徊在70-80% 。

顺铂(顺二胺二氯铂(II), CDDP)是最常用的全身化疗药物,在细胞内,顺铂主要通过产生DNA链间和链内交联来阻止DNA复制并促进肿瘤细胞凋亡。由于单纯的顺铂缺乏靶向性,以铂为基础的全身化疗通常会导致持久性恶心、呕吐、耳毒性、急性肾毒性、骨髓抑制和慢性神经毒性等副作用,这些副作用则会导致治疗剂量的限制,减少肿瘤处的累积剂量,进而限制治疗效果。因此,开发增强疗效和减少毒性的新型治疗方法对改善OCSCC患者的健康结局和生存至关重要。

以纳米颗粒(NPs)为基础的药物递送系统(DDSs)可以显著减少传统静脉注射药物带来的全身毒性和不良副作用,促进其在癌细胞中的积累和滞留。虽然一些以纳米载体为基础的顺铂给药系统在体内显示了更好的耐受性和改善的治疗效果,但只有少数在临床试验中进行了测试,而且没有一个获得了FDA的批准,并且穿透上皮细胞足够深以消除肿瘤表层下残留的癌细胞的能力有限,难以集中在目标区域进行药物释放。




 研究方法 
麻省理工学院Manijeh Goldberg、芝加哥大学Evgeny Izumchenko和Nishant Agrawal等人开发了一种名为PRV111的壳聚糖海绵基质(CSM)贴片来将装载有顺铂的壳聚糖颗粒输送到口腔癌涉及的区域,如唇、舌、牙龈、口腔底部、牙龈、颊黏膜等其他部位。PRV111是一种薄的乙基纤维素粘膜贴片,其中嵌入有尺寸500nm左右的负载有顺铂的壳聚糖纳米颗粒。每个PRV111贴剂含有0.5 mg/cm2的顺铂,可以覆盖4 cm2的肿瘤区域。
PRV111中还存在渗透增强剂(PE),能够可逆打开口腔上皮组织细胞之间的紧密连接,使得生物体可以吸收从贴片释放的载药的壳聚糖纳米颗粒(CLPs)。这些CLPs粒径约500nm,能够扩散到肿瘤组织中,并且这些颗粒的粒径使得CLPs难以穿透血管(血管孔径为215 nm),以此来避免系统性的顺铂扩散。此外,使用阳离子壳聚糖还能够与口腔中的粘蛋白的阴离子域进行静电相互作用可以使得CLPs在目标区域长时间留存,并释放顺铂,提高了局部治疗效果。
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Nature Communications:  纳米工程化顺铂递送系统治疗口腔癌的临床研究
图1-A. PRV111示意图,背衬乙基纤维素可以防止内部药物被唾液带走;B. 载有顺铂的壳聚糖纳米颗粒示意图。
Nature Communications:  纳米工程化顺铂递送系统治疗口腔癌的临床研究



 主要结论 


1.在体内,与静脉注射、瘤内注射相比,载有顺铂的壳聚糖纳米颗粒可增强顺铂在肿瘤中的滞留效果。作者认为,这是由于阳离子壳聚糖还能够与粘蛋白的阴离子域进行静电相互作用,可以使得CLPs在目标区域长时间留存,因此顺铂也得以在肿瘤区域长时间滞留。

Nature Communications:  纳米工程化顺铂递送系统治疗口腔癌的临床研究


图2- CDDP-NP(壳聚糖胶囊顺铂纳米颗粒 ) (n =6)或CDDP-IT(瘤内注射游离顺铂) (n =4)和CDDP-IV(静脉注射游离顺铂) (n =4)分别处理小鼠后收集残留肿瘤。对样本进行加权、均质化,使用ICP-MS定量肿瘤内部的顺铂水平。


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2.与直接使用顺铂相比,PRV111贴片释放载有顺铂的壳聚糖颗粒可以有效避免全身顺铂水平升高。


Nature Communications:  纳米工程化顺铂递送系统治疗口腔癌的临床研究


图3-CDDP-IP(静脉注射顺铂)与在肿瘤区域局部使用PRV111贴片对原位口腔癌模型仓鼠在给药1h后A. 血液中顺铂水平;B. 肿瘤区域顺铂水平;C. 肺、心、脑、肝、肾、胃、脾、健康对侧颊囊和舌各部位顺铂水平的对比情况。


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3.PRV111在皮下和原位肿瘤模型中产生了强大的抗肿瘤反应,并导致致癌物诱导的癌前病变完全消退。


Nature Communications:  纳米工程化顺铂递送系统治疗口腔癌的临床研究

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图4-经PRV111或CDDP-IP(静脉注射顺铂)治疗后无肿瘤的动物(每组6只)在停止治疗后的指定时间(月)内监测复发和生存情况。每周对动物进行评估和称重,直到第45天,此后每月一次。青色方块表示一个月后动物没有肿瘤。粉色方块表示复发的月份。在每个粉色方块旁边显示复发后的肿瘤体积。


Nature Communications:  纳米工程化顺铂递送系统治疗口腔癌的临床研究


图5-用BLK-patch(不含药物)、CDDP-IP(静脉注射顺铂)或PRV111治疗口腔发育不良病变的金色叙利亚仓鼠(每组3只)。红色圈表示存在癌前病变,蓝色圈表示未检出癌前病变。


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4.临床试验进展:

PRV111这种纳米工程化顺铂递送贴片进行了一项1/2期、开放标签的单组临床试验(NCT03502148),在约7天内肿瘤减少69%,有效率超过87%。6个月内未见局部复发。将PRV111与当前的护理方式相结合可以有效改善口腔鳞状细胞癌患者的病情。


Nature Communications:  纳米工程化顺铂递送系统治疗口腔癌的临床研究


图6 -A.临床试验时间线示意图。B.每个接受PRV111治疗的患者从基线到研究结束时的肿瘤体积变化。C. RPV111治疗后受试者的肿瘤照片和体积测量。D.PRV111治疗后肿瘤样本代表性H&E图像。E. 与标准护理顺铂治疗相比,PRV111治疗后血液和肿瘤组织中顺铂的生物分布。


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相关文献:

[1] Goldberg M, Manzi A, Conway P, et al. A nanoengineered topical transmucosal cisplatin delivery system induces anti-tumor response in animal models and patients with oral cancer. Nature communications. 2022;13(1):4829. doi:10.1038/s41467-022-31859-3
[2] Goldberg M, Manzi A, Aydin E, et al. Development of a Nanoparticle-Embedded Chitosan Sponge for Topical and Local Administration of Chemotherapeutic Agents. Journal of Nanotechnology in Engineering and Medicine. 2014;5(4). doi:10.1115/1.4030899


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