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【基因技术+纳米医学】助推2019-nCOV疫苗研制

日期: 2020-02-04
浏览次数: 45

新年伊始,2019-nCOV所引起的新型肺炎牵动了全国人民的心,实时更新的疫情信息从感染人数、死亡人数、治愈人数,逐渐转移到诊断试剂盒的大量投放、抗病毒喷雾的实用以及1月28日讯同济大学附属东方医院转化医学平台与斯微(上海)生物科技有限公司合作,依托上海张江国家自主创新示范区干细胞战略库与干细胞技术临床转化平台课题子任务——mRNA合成平台成果,快速推动新型冠状病毒mRNA疫苗研发,据悉该项目已紧急完成立项备案,并宣称40天内完成大规模预防性2019-nCoV的疫苗样品生产、制备



疫苗是将病原微生物(如细菌、立克次氏体、病毒等)及其代谢产物,经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。从分离出2019-nCOV病毒、培养到能够获得保留相同免疫原性而不引起症状的灭活/减活病毒株,其所需的时间远远大于40天,那为何同济大学附属东方医院能够宣称40天内完成新疫苗的样品生产、制备呢?

据悉,此疫苗将利用相关平台技术,快速合成针对本次新型冠状病毒关键靶点的多种不同抗原序列的mRNA,并通过纳米脂质(LNPs)载药技术制备成制剂,通过体内动物实验,筛选和验证有效抗原。该疫苗为基因疫苗中的RNA疫苗,并通过纳米脂质(LNPs)装载RNA来降低组织中的降解酶对RNA内化的限制。




基因疫苗

相对于传统疫苗的研发周期,基因疫苗在获得准确的核酸序列时即可开始进行研发,在跳过分离病毒、病毒培养和低毒病毒株的筛选灭活等,可大大缩短研发周期。

RNA疫苗是基因疫苗的一种且可能是最有效的一种。基因疫苗一般分三种:DNA疫苗、慢病毒载体疫苗和RNA疫苗。

DNA疫苗:目前以动物健康产品为基础的质粒的开发和商业化进一步证明了DNA疫苗在动物身上的效果,在人体中抗体和T细胞反应的诱导的证据已经在多个临床试验中证明了各种适应症,但DNA疫苗诱导的免疫反应的强度一直低于由活的或灭活的整个有机体组成的传统疫苗,或由佐剂组成的亚基蛋白。造成DNA疫苗这一缺陷的原因尚不清楚,但很可能,至少在一定程度上,是由于将DNA注入人体细胞的效率低下和对人体免疫系统的刺激不足。

慢病毒载体疫苗:与DNA疫苗相比,病毒载体的一个明显优势是病毒颗粒的自然侵入性,DNA有效载荷被引入宿主细胞的效率很高。因此,诱导免疫应答所需的病毒载体疫苗中包含的DNA数量通常比质粒DNA数量小许多个数量级。但载体本身的免疫原性可能会极大的限制载体对DNA的表达,虽然一些方法可能会有效的解决这些问题,却使疫苗接种方案复杂化,并不能提供最佳解决方案。

RNA疫苗:与DNA疫苗一样,RNA疫苗在许多感染性和非感染性疾病的动物模型中显示了通用性。与DNA疫苗相比,RNA疫苗有几个潜在的优势:首先,质粒DNA疫苗整合到免疫宿主基因组的机会是有限的,但使用RNA将消除这一问题。第二,为了转染细胞,质粒DNA疫苗必须进入细胞核并在细胞核内转录,即它们必须穿过两个膜屏障(血浆和核膜),这在非分裂细胞中尤其成问题,如成熟的肌细胞,核膜保持完整。相反,由于RNA疫苗是直接在细胞质中翻译的,因此不需要将其传递到细胞核中。最后,RNA给药后抗原表达动力学与DNA给药相比,抗原表达可持续数周。因此,RNA疫苗可以更好地模拟急性感染时的抗原表达,这可能更有利于诱导抗原特异性免疫反应。




纳米脂质(LNPs)

虽然已经有大量的证据证明使用裸mRNA作为疫苗能引起免疫反应,但mRNA距离成为一个成功的疫苗还需要克服裸RNA固有的缺陷:组织中的降解酶会限制体内细胞可内化的RNA的数量。为此,对mRNA的改造与载体设计必不可少:首先对mRNA分子5’帽结构、未翻译区域和密码子在翻译区域的使用进行改进,使mRNA稳定性和表达增加;而后使用纳米脂质(LNPs)和阳离子聚合物通过络合和包封以减少mRNA的降解、增加mRNA的体细胞内化。相比于基因枪传递系统,LNPs在传递mRNA时无需使用特殊设备,且使用的脂质材料远比纳米金/钨材料成本低廉,极具推广价值。


【基因技术+纳米医学】助推2019-nCOV疫苗研制


2017年发表于nature的一篇letter介绍了使用低剂量的寨卡病毒mRNA疫苗接种使恒河猴与猕猴获得持续性的寨卡病毒免疫能力。研究者将纯化的mRNA包封在LNPs中,采用自组装工艺,将pH 4.0的mRNA水溶液与溶于乙醇的脂质溶液快速混合。该研究所使用的纳米脂质体包含阳离子脂质、卵磷脂、胆固醇和PEG-lipid(50:10:38.5:1.5,摩尔比),mRNA与总脂质的比例大约为0.05 (wt / wt)。通过使用Zetasizer NanoZS仪器测量的动态光散射,LNPs的直径约为80纳米。RNA-LNPs存储在−80°C,RNA浓度约为1μg/μl。结果显示0.02mg/kg的RNA-LNPs皮下接种就可以诱导健壮的恒河猴产生免疫反应且无炎症与其他不良反应,其作用效果50~100倍于PIV或DNA疫苗,并且免疫12周后仍能维持抗体浓度,其保护效果具有持续性。




40天出疫苗到底行不行

7天小汤山”,10天雷神山+火神山,面对疫情无处不体现着大国之力和中国速度。通过使用基因疫苗与纳米脂质技术,研究人员应该能够在5天内便制备出一批疫苗,在30天内通过细胞和动物试验筛选出有效的组合应该是没有问题的,至于能否临床应用,既要看动物实验的结果也要看审批的情况。从检测试剂盒的快速审批和抗病毒喷雾自己要求加快审批来看,相关部门对体外应用的材料可以开绿灯,而需要用于人体甚至需要注射的药物应该会比较谨慎。

愿40天后风平浪静,基因疫苗联合纳米载体技术不断成熟,真正成为抗击传染病的利器。


多难兴邦,经此一役,咱们疫情管理、医院建设、生物技术、纳米医学应用一定会再上一个台阶!




参考文献:



【1】     http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.04.060

【2】     https://www.nature.com/articles/nature21428

【3】     https://doi.org/10.3390/vaccines7040132

【4】     https://doi.org/10.1038/s41541-017-0032-6

【5】     澎湃新闻:上海:新型冠状病毒mRNA疫苗研发正式立项





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