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PLGA纳米载药平台系列介绍—PLGA纳米递药系统及在癌症治疗中的应用

日期: 2019-10-09
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纳米医学已经被用于各种癌症治疗,包括肿瘤靶向药物传递、热疗以及光动力治疗。PLGA材料是一种常用的纳米药物载体。在《PLGA-b-PEG纳米载药平台系列介绍之一:PLGA-b-PEG共聚物的起源,合成及物化性能》中,主要介绍了PLGA及PLGA-b-PEG共聚物的合成及物化性能,制备PLGA-b-PEG纳米载体的常用方法以及PLGA纳米载体及PLGA-b-PEG纳米载体的优缺点。本篇将对PLGA及PLGA-b-PEG纳米载体在癌症治疗中的应用作进一步介绍。首先介绍肿瘤靶向药物治疗的几种靶向形式(被动靶向、主动靶向、磁靶向),然后介绍PLGA及PLGA-b-PEG纳米载药系统在磁热疗、光动力和光热治疗、基因治疗中所体现出来的优势。



>药物靶向治疗

通常来说,癌症治疗将涉及到系统性地全身给药或者是口服吸收给药,这两种方式都会因为肿瘤外药物累积对健康组织造成损害,产生严重的副作用。非靶向累积的副作用限制了可给药物的剂量,并不能达到很好的治疗效果,而肿瘤靶向治疗的研究正是为了克服这一限制而产生的新策略。


>被动靶向治疗

肿瘤聚集纳米载体首先是通过实体瘤的高通透性和滞留效应(ERP)效应。正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整,大分子和脂质颗粒不易透过血管壁,而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差,淋巴回流缺失,造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性,这种现象被称作肿瘤增强的渗透和滞留效应,简称EPR效应。PLGA纳米粒子具有稳定性好及较长的血管循环时间的特点,特别适用于肿瘤的被动靶向治疗。

PLGA包裹的化疗药物,例如阿霉素、紫杉醇、顺铂、姜黄素等,均是采用这种被动靶向治疗策略,以增加抗肿瘤活性,延长循环时间以及避免药物与血液的接触来提高药物的稳定性。例如,PEG化PLAG纳米粒子载阿霉素的半衰期比自由的药物要高3.7倍【1】。在药物被动靶向治疗中,嗜菌吞噬效应会缩短药物在血液中循环时间,而PEG化的PLGA纳米粒子由于PEG的隐蔽效应,阻止了嗜菌吞噬效应对纳米粒子的作用从而延长循环时间。Parveen和Sahoo对PLGA负载的紫杉醇纳米粒子通过各种表面修饰,混合壳聚糖与不同的PEG的覆盖度(5,10,20%)以及不同的分子量(2,6,10 KD)。结果显示纳米粒子混合10%PEG(分子量2 KDa),12%壳聚糖最能够避免嗜菌吞噬效应,具有最长的血液循环时间【2】。另外,将抗癌药物包裹于生物相容性的高聚物,并采用被动靶向治疗不仅能够提高抗肿瘤效应,还能够显著地降低药物的副作用。

然而,被动靶向治疗具有一些局限性:血管种类及穿透性的差异,以及在许多肿瘤中的高间隙液体压会限制被动靶向治疗的成功。而这些只能通过调整纳米粒子的性能进行克服。EPR效应在病人、肿瘤以及肿瘤种类之间都存在差异性,甚至会随时间发生变化。为了使得被动靶向治疗达到更好的效果,需要采用一些药物和物理的方法来提高基于EPR效应的纳米载体在肿瘤处的积累。最有效的药物是调节血管内皮生长因子(VEGF),VEGF可以促进微血管内皮细胞释放一氧化氮血管扩张剂,增加血管通透性,或者是肿瘤坏死因子(TNF-α),增加血管的渗透性。其他的药物策略主要是增加血管量,如重组人红细胞生成素(Epo)或者是西仑吉肽,这两种药物都是增加血管密度来增加药物传递到肿瘤部位的几率。另外,物理干涉法包括热疗、放疗以及声穿孔效应。热疗通常是引起肿瘤灌注的增加来增加血管的穿透性,然后促进药物到肿瘤,放疗能够增加血管的穿透性,导致肿瘤细胞密度的降低随后降低间隙液体的压力。微气泡(通常是作为造影剂用于超声成像)可以利用其声穿孔效应,促进药物传递到靶标部位。


PLGA纳米载药平台系列介绍—PLGA纳米递药系统及在癌症治疗中的应用

图1. 纳米载体的被动及主动靶向示意图。在被动靶向中(左图),纳米粒子趋于被动扩散通过渗透血管到达肿瘤,主要是通过增强的穿透效应聚集。在主动靶向中(右图),一旦纳米载体渗入靶向组织,纳米粒子表面的配体促使纳米粒子与肿瘤或其他细胞表面的受体结合,导致增加聚集和通过受体介导过程在细胞内聚集。这一过程可用于血管或肿瘤靶向[3]

 

>主动靶向

为了增加纳米粒子的特异性,更好地靶向目标部位,促进细胞的吞入,纳米粒子表面需要连接上特殊的配体,靶向到肿瘤细胞的抗原或受体,肿瘤微环境或者是肿瘤血管。这些靶向配体常用的包括生物素、叶酸、适配体、抗体以及肽。然而,主动靶向也会带来一些负面影响:通过表面修饰,循环时间由于对于纳米载体的调理及识别作用而降低;肿瘤细胞的受体表达会随时间改变,并且在不同受体之间转换,导致靶向失败。这些就需要发展一些纳米载体携带对于肿瘤细胞不同分化状态都会过表达的靶向受体。例如,在透明质酸修饰的PLGA纳米粒子连接CD44受体。CD44受体是在乳腺癌干细胞以及常规癌症细胞中都会过表达的一种受体,可以阻止癌症干细胞Hedgehog信号通路。这些修饰了CD44受体,并且负载DOX的透明质酸修饰PLGA纳米粒子在体内和体外实验中都显示出较好的抗癌活性【4】


>磁性靶向

另一种用于药物传递的策略是磁引导纳米粒子到肿瘤的部位。在这一方法中,纳米载体负载磁性纳米粒子,利用一外加的磁场可以将粒子聚集到肿瘤部位。例如Schleich等将超顺磁纳米粒子和化疗药物PTX包载在PLGA纳米粒子中,并且表面修饰RGD,从而主动靶向到aνβ3整合素位置。纳米粒子结合主动和磁性靶向促使纳米载体在肿瘤部位的聚集,比被动靶向纳米载体(无RGD,或者超顺磁纳米粒子)的聚集量要高出8倍,抑制了肿瘤的生长并且延长了结肠癌移植瘤老鼠的存活时间。磁靶向可促进纳米粒子在肿瘤部位进行聚集,却不能促进纳米载体的穿透及内化。这些需要通过RGD介导纳米粒子与肿瘤细胞的aνβ3整合素的结合并介导内吞来增加细胞摄取【5】


>PLGA纳米粒子的结合治疗

目前可以获得不同性质(形状,尺寸,载入的药物)的化疗用PLGA制剂,FDA也批准了一些应用于癌症治疗。其中最突出的PLGA微球制剂是Lupron Depot®(Abbvie Endocrine Inc.)和 Trelstar ®(Allergan Sales Inc.)。其他在市场上的PLGA材料主要是基于PLGA的凝胶(例如Eligard ® , Tomar Therap)以及植入物(如Zoladex ®, Tersera Theraps LLC.)。近年来,很多临床试验提到PLGA纳米药物在许多癌症,如尿路上皮癌、转移前列腺癌和头部鳞状细胞癌上有潜在的应用。关于PLGA药物开发,研究人员更需要从基础研究上来继续改善抗癌药物的传递,如增强亲水性,减少巨噬细胞系统(MPS)的摄取,增加肿瘤的背景比和肿瘤靶向的特异性以获得高递送效率。在日常临床实践中,患者经常需要接受联合治疗,例如AC或TAC-化疗,这里A=(阿霉素,DOX),C=环磷酰胺,T=多西他赛(DTX),用于乳腺癌联合治疗。纳米粒子载药提供了一个可以共同封装不同疏水性及不同药代动力学特征的药物的平台,来确保药物同时长期分配到靶向处,获得协同治疗的效果。纳米粒子共载药物平台可以延长药物的循环时间,维持药物释放以及增加药物在肿瘤的积累。除了不同化学药物的协同治疗,协同放射治疗也可以达到更好的效果。电离辐射可增加血管渗漏,且进一步导致肿瘤类细胞密度的降低,从而降低孔隙流体压力。这些影响有助于增加小分子药物和纳米药物制剂在肿瘤中的积累。因此纳米载体包载放疗增敏剂如紫杉醇(PTX)、阿霉素(DOX)、多西他赛(DTX)可以用于改善放射治疗的效果。


>磁热疗

在热疗中,温度升高会造成损伤杀死肿瘤细胞。热疗可以应用于全身或区域。射频、高强度聚焦超声波、微波和激光辐射以及交替磁场可用于诱导局部热疗。PLGA被认为是一种合适的载体来装载和运送磁性纳米粒子以及化疗药物。也有研究表明,PLGA包封可以在不改变或者影响纳米复合物光热稳定性的前提下提高超顺磁氧化铁纳米粒子的稳定性。用于局部热疗,超顺磁氧化铁纳米粒子或者含有磁性纳米粒子的流体被注入到肿瘤中去,然后施加交变磁场,温度可以上升至42-46度。热疗的效果取决于磁性纳米粒子的大小和磁化强度,以及纳米粒子所能达到的最高温度(居里温度) 。

磁热疗通常会和化疗或放疗相结合。很多研究表明若在PLGA纳米粒子中同时负载化疗药物如5-FU、PTX以及氧化铁磁流体,将磁热疗和化疗共同结合,可以更大程度地降低癌细胞的增殖。然而在临床应用中的主要挑战是纳米载药是否能够满足临床应用的剂量以及是否可以达到治疗相关的区域。


>光动力和光热治疗

在光动力治疗中,光敏剂被应用于通过光激发产生高的ROS。然而大多数的光敏剂是疏水性,在激光的照射下很容易分解,并不能在肿瘤部位很好地聚集,也不能在近红外光(能够穿透较深的组织)下被有效地激发。纳米载体如PLGA纳米粒子可以用来克服这些问题。用于载入PLGA纳米载体的常见光敏剂包括聚苯胺,吲哚菁绿(ICG)以及四苯基卟啉锌(ZnTPP)。其中,ICG不仅可以作为光敏剂,亦可作为光热剂以及用于光学成像。Zheng等设计了一个脂质体-聚合物杂化的纳米粒子(PLGA-卵磷脂-PEG),共同负载了DOX和ICG用于结合的化疗和光动力治疗。通过超声乳化的方式获得平均尺寸为90 nm的纳米粒子,同时对化疗不敏感的细胞(MCF-7/ADR)及敏感的乳腺癌细胞(MCF-7)进行治疗效果的比较。结果发现激光照射后,采用DOX和ICG结合的PLGA-卵磷脂-PEG纳米粒子可以促进癌细胞死亡及抑制肿瘤生长【6】

在光热治疗中,治疗剂吸收光子能量并且转换为热效应。热效应能够导致细胞膜的破坏从而引起细胞凋亡或者坏死。光热治疗可以应用各种有机纳米材料(例如碳和金纳米材料等)以及具有NIR吸收剂(如ICG)的聚合物材料。PLGA和它的共聚物如(PLGA-b-PEG,PLGA-磷脂)均可以用于共载化疗药物与光热治疗剂,如DTX和纳米Au, DTX和聚多巴胺,或者DTX与聚吡咯(PPy)。除了能够产生热引起药物释放,光热治疗和磁热疗法类似能够引起血管的穿透性和血流增加,从而增加EPR效应,引起药物的释放。

化疗及光动力治疗/光热的协同治疗具有很大的应用前景。然而,光动力治疗受限于激光的穿透深度(最多1-2厘米)以及所产生氧自由基的迁移距离。因此,光动力的疗效必须直接针对特殊的亚细胞结构(线粒体、溶酶体或者是细胞膜),这在临床应用中受到了很大挑战。


PLGA纳米载药平台系列介绍—PLGA纳米递药系统及在癌症治疗中的应用

图2.光热治疗和光动力治疗示意图。近红外荧光探针(NIRF)与癌细胞共同孵育。在光辐射作用下,NIRF探针累积,并且将光能有效转化为热能,大大提高了光热治疗的效率,导致激光对癌细胞的热损伤。在光动力治疗中,NIRF探针促进细胞毒性自由基的生成,如单线态氧,并引发炎症微环境,导致癌症细胞在光辐射后死亡【7】


>基因治疗

在标准的化疗及免疫疗法外,基因传递和基因沉默是抗肿瘤区域中所兴起的新的疗法。双链DNA(dsDNA)或者是单链DNA(ssDNA)用来取代或者补充一小干扰RNA(siRNA)来完全沉默一个基因。当细胞突变启动癌症,siRNAs可以抑制基因对多耐药性反应,并且,结合靶向化疗,抑制自防御系统。在基因治疗的最主要的障碍是如何让分子量大、带负电荷,并且非常脆弱的核酸进入细胞质和细胞核。PLGA可以作为保护及传递核酸的载体。最近,PLGA纳米医学平台还通过与基因编辑技术(CRISPR)的结合用于疾病治疗。将基因和化疗药物同时包裹在聚合物纳米载体中存在很多的挑战,但是也有一些相关的报道。如Yang等合成了载DOX的PLGA纳米粒子,表面修饰了正电荷的聚乙烯亚胺用于吸附浓缩siRNA进行递送,产生可以用于超声成像的纳米泡。siRNA可以用于调节p-糖蛋白相关的依赖于三磷酸腺苷的药物流出泵。敲除p-糖蛋白能够促进细胞摄取纳米粒子,增加药物在肿瘤细胞核处堆积【8】


>总结

除了以上所提到的治疗方式以外,PLGA纳米粒子载药还可以用作癌症免疫治疗等新型治疗方式的载体。PLGA,PLGA-b-PEG作为包载药物的平台可以延长药物的循环时间,维持药物释放以及增加药物在肿瘤的积累。然而,研究人员需要批判性地反思PLGA载药在临床应用的可行性及发展更好地符合生物医学需求的纳米粒子。这不仅需要优化药物的大小、载药量和释放性,还需要考虑纳米药物的生物相容性及批量生产的可重现性。理想的情况就是需要从一开始就根据临床问题量身定制实验方案。此外,研究人员也必须了解纳米药物的药物代谢动力学和药效学来避免纳米药物在体内的脱靶积累以及可能产生的副作用。通过纳米药物的表面修饰(例如形成隐形纳米粒子),可以避免被免疫系统清除。纳米药物表面的任何微小的化学修饰都可以改变物理化学性质,从而影响其在体内、体外的表现以及治疗效果。

 

参考文献

【1】Rafiei, P., and Haddadi, A. (2017). Docetaxel-loaded PLGA and PLGA-PEG nanoparticles for intravenous application: pharmacokinetics and biodistribution profile. Int. J. Nanomedicine 12, 935–947.

【2】Parveen, S., and Sahoo, S. K. (2011). Long circulating chitosan/PEG blended PLGA nanoparticle for tumor drug delivery. Eur. J. Pharmacol. 670, 372–383.

【3】Orive G, Ali OA, Anitua E, Pedraz JL, Emerich DF(2010),Biomedical-based technologies for brain anti-cancer therapeutics and imaging. Biochim Biophys Acta,1806, 96–107.

【4】Hu, K., Zhou, H., Liu, Y., Liu, Z., Liu, J., Tang, J., et al. (2015). Hyaluronic acid functional amphipathic and redox-responsive polymer particles for the codelivery of doxorubicin and cyclopamine to eradicate breast cancer cells and cancer stem cells. Nanoscale 7, 8607–8618.

【5】Schleich, N., Sibret, P., Danhier, P., Ucakar, B., Laurent, S., Muller, R. N., et al. (2013). Dual anticancer drug/superparamagnetic iron oxide-loaded PLGAbased nanoparticles for cancer therapy and magnetic resonance imaging. Int. J. Pharm. 447, 94–101.

【6】Zheng M., Yue C., Ma Y., Gong P., Zhao P., Zheng C., et al. (2013), Single step assembly of DOX/ICG loaded lipid–polymer nanoparticles for highly effective chemo-photothermal combination therapy. ACS Nano 7, 2056–2067.

【7】Yi X, Wang F, Qin W, Yang X, Yuan J(2014),Near-infrared fluorescent probes in cancer imaging and therapy: an emerging field. Int J Nanomed.9,1347-1365.

【8】Yang, H., Deng, L. W., Li, T. T., Shen, X., Yan, J., Zuo, L. M., et al. (2015). Multifunctional PLGA nanobubbles as theranostic agents: combining doxorubicin and P-gp siRNA Co-delivery into human breast cancer cells and ultrasound cellular imaging. J. Biomed. Nanotechnol. 11, 2124–2136.

【9】Rezvantalab S., Drude N.I., Moraveji M.K. et al. (2018) PLGA-Based Nanoparticles in Cancer Treatment. Front. Pharmacol. 9, 1260.




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